全球首例！美国医生成功将猪肾植入人体，揭秘背后的华人女科学家

文/汪晓青 凤凰网《肿瘤情报局》特约撰稿员

核心提要：

1. 10月20日，纽约大学朗格医疗中心的外科医生将猪肾移植至人体54个小时，且未引发排斥反应。除手术的成功外，更值得期待的是经过基因改造后的猪，这似乎解决了困扰医学界多年的异体排斥。

2. 科学家们一直寻求以异种移植的方式来解决人体移植器官供应不足的问题。因为猪的新陈代谢方式、器官大小均与人体相似，因此被认定尤其适合充当人体器官供体。

3. 早期猪器官移植的主要障碍是排异反应，后期则是猪病毒传染的危险。华人女科学家杨璐菡是eGenesis公司的联合创始人与首席科学家，早在2014年就与她的博士生导师乔治·丘奇首创利用Cripsr-Cas9技术修改猪细胞基因组。2019年哈佛大学和eGenesis公司的研究人员利用“基因剪刀”技术，扫清了猪器官用于人体移植的重大难关。

4. 可移植的猪除提供器官外，还可以生产糖尿病患者所需的胰岛细胞、给慢性病患者供血、用猪皮帮助烧伤病人、作为等待人体器官期间的短期替代等。

世界首次！美国外科医生将猪肾移植至人体54个小时，且未引发排斥反应？

10月20日，纽约大学发布了一则轰动世界的新闻。这所大学医学院朗格医疗中心的一名外科医生将一头猪的肾脏，连接到了一个病人腹部外腿部血管上。这只经过基因改造后的猪的肾脏，在病人的体外工作了54个小时，没有引发受体免疫系统的排斥反应。这场意义非凡的手术，于九月份在纽约大学朗格医疗中心（NYU Langone Health）进行。接受猪肾移植的病人已脑死亡。这家医疗中心的声明称，病人家属同意在为病人移除维生仪器前，让她参与试验。团队所采用的猪肾，是一只经过基因改造猪GalSafe的肾脏。这头猪经过基因改造后，器官组织不再含有会立即诱发人体排斥的糖分子。虽然这次手术并没有将猪的肾脏，放置到人类肾脏的位置，但执行这项手术的外科医生蒙哥马利（Robert Montgomery）说，猪肾的功能看来相当正常，而它制造的尿量，与移植人类肾脏所预期的尿量一样。病人原本异常的肌酐水平（Creatinine level，评估肾功能的指标），在接受猪肾移植后恢复正常。成功地将猪器官连接到人体血管是一个有希望的迹象，表明它将在移植情况下起作用，并且该团队没有发现不相容性的直接证据。

▎纽约大学朗格医疗中心的外科医生蒙哥马利进行了这次有着重大突破的手术

这项有着重大意义的手术与相关研究数据，尚未发表在同行评审期刊上。但蒙哥马利医生认为，这次研究或可为未来1或2年的临床试验铺路，届时团队将以末期肾衰竭病人为试验对象。这些试验会研究在危重病人获捐赠人类肾脏前，为他们移植猪肾作为短期解决方案、以及探讨为他们永久移植猪肾的可行性。科学家们认为，除了手术的成功外，更值得期待的是那头经过基因改造后的猪，从目前短暂的实验来看，它似乎解决了困扰医学界多年的异体排斥。这意味着特种定制移植基因猪的成功。

▎纽约大学朗格医学中心的医疗团队正清洁猪肾，准备将它移植到病人身上

这项实验用猪肾的猪是由Revivicor公司进行基因工程改造的，Revivicor是全美少数几家致力于开发猪器官，以移植到人类身上的生物技术公司之一。这家公司对供体猪进行了基因改造，猪细胞中一种与人体无关的名为α-Gal的基因会导致免疫系统立即排斥。经过基因修饰的猪被敲除了这个基因，避免了免疫系统的攻击。

去年12月，FDA批准了Revivicor猪的基因改造，可用于人类食品和药物制造。目前，这家公司拥有100多头基因改造后的猪，用于移植试验与其他药物研究。

▎纽约大学用于移植的Revivicor公司的基因猪一只患癌症的狒狒成功移植了一头猪身上的心脏，这颗心脏在狒狒的身上跳动了195天。风口上的猪器官异种移植风潮

将动物器官移植到人类身上代替病变的人体器官，这种治疗方式叫做异种移植。长期以来，科学家们一直寻求用它来解决人体移植器官供应不足的问题，经过筛选后，猪，被认为尤其适合充当人体器官供体，因为其新陈代谢方式与人体相似，器官大小也基本一致。但这个设想实现起来依旧很复杂，早期主要障碍是排异反应，后期则是猪病毒传染的危险。这两个问题在全器官异种移植时特别明显。所谓全器官异种移植，通俗地说，就是直接用猪的某一个器官来替换无法正常工作的人类器官，它有别于医学界已相对成熟的一种技术，即使用经过消毒的猪组织，例如心脏瓣膜和角膜移植组织，做某些部分的异种移植。

▎Robert Montgomery博士是纽约大学朗格尼移植研究所的主任。他说，基因工程猪“可能成为可持续、可再生的器官来源”

伦敦大学学院和伦敦皇家免费国民保健制度信托基金会移植服务处的外科科学和低温医学教授巴里·富勒说：“用动物器官进行移植来克服器官短缺困难的可能性已经讨论了几十年，但始终未成为现实，原因是人体由于多重和强烈的免疫反应而显著排斥动物器官移植组织。科学家研发出了理论上可以减轻这种强烈免疫反应的转基因猪，但即便如此也仍存在一些难题。”2020年前，科学家在克服异种移植免疫反应方面取得了突破。来自慕尼黑的心脏外科医生布鲁诺·赖夏特和兽医埃克哈特·沃尔夫领导的一个研究团队，在《自然》杂志上公布了他们的一项实验研究结果，一只患癌症的狒狒成功移植了一头猪身上的心脏。这颗心脏在狒狒的身上跳动了195天。这支德国研究团队进行的这项具有里程碑意义的研究证实，动物可以依赖另一物种的心脏存活。这项研究使人类距离异种移植这种科幻小说般的情节又近了一步。他们首先借助新技术，对猪心脏进行了基因修改，目的是抑制未来人体移植后可能出现的排异反应，然后将这些猪心脏植入狒狒体内。结果，五只进行试验的狒狒中有4只在90天试验结束时仍保持健康，其中两只分别存活了195天和182天。据称，接受移植的狒狒心脏和肝功能正常，也没有出现排异反应。不过其中一只在接受移植后第51天死于血栓症。

在本次试验中，研究团队选择了一种新的移植方式。与以往冰冻心脏不同，此次研究人员将取出的猪心脏接入了一个8摄氏度的人造血液循环系统，以使其在术前和术中一直处于有氧状态。同时，研究团队在移植手术中还将狒狒的血压降至一般的猪血压水平，目的是保护被移植的猪心脏。

研究人员说，试验的总体结果可以说是通往人体移植猪心脏道路上的一座里程碑。2000年，国际心肺移植协会提出，一旦60%移植了猪心脏的灵长类动物能够存活3个月，并至少有一定迹象表明其可以存活更长时间，那么就考虑在人身上试用猪心脏。以前的研究只让更换过心脏的狒狒最多存活了57天，而这次实验总体上满足国际心肺学会用人展开临床试验的必要条件，标志着在人身上临床使用猪心脏迈出了重要一步。

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去年，研究人员又在解决异种移植所必然面对的病毒跨物种生存和遗传问题上取得突破。这个问题通俗地说就是，动物本身有隐藏病毒基因，在器官移植后可能影响人体基因，引起特殊变化，包括增加过滤性病毒感染的风险。以非洲猪瘟为例，这种病毒只感染猪，是因为猪的特殊基因，造成体内血细胞吞噬了该病毒后就会发作，而其他动物因没有猪基因就不会感染发病，但是人体一旦移植猪心、猪肾后，就可能会带有猪的基因，就会有受感染风险。还有一种情况是内源性逆转录病毒，即嵌在细胞内基因组的病毒，它们在猪身体里面不会有毒性，也不会引发疾病，但当猪细胞和人细胞接触时，这种病毒会从猪的基因组“跳”到人的基因组中。异种病毒传播最典型的例子就是艾滋病病毒从灵长类动物传播到人类，至今还没有彻底有效的医疗方法防御和清除艾滋病毒。因此，猪基因组的内源性逆转录病毒成为人体移植利用猪器官面临的一个重大医疗风险问题。事实上，上世纪90年代，猪器官移植项目曾一度在全球受到追捧，各大制药厂投入巨资，认为只要开发出解决排异问题的药物，那么以猪为主要原料的异种移植就将大功告成。但是，就是因为发现猪的基因组里面有内源性逆转录病毒存在，最终全球各国明令，在找到解决办法前，停止一切异种器官移植的临床试验。2019年，美国哈佛大学和生物技术公司eGenesis的研究人员找到了办法。他们利用一种新的基因编辑技术，称之为Crispr，俗名“基因剪刀”，去掉了猪基因组中可能有害的病毒基因，从而扫清了猪器官用于人体移植的重大难关。2019年12月的最后一周，这家公司报告，十几头经过CRISPR基因编辑的小猪3.0成功问世，它们是迄今为止基因编辑数量最多的动物。根据研究人员对细胞的各种测试，这些小猪的器官组织特征可以满足安全、成功移植到人类体内的要求。尽管还没有发表同行评议的论文，但这一进展迅速获得了《科学》杂志的介绍，它们被认为可能是目前适合捐献器官给人体的猪当中“全世界最好的候选者”

经过漫长过程创造出来的小猪3.0共诞生了12只。论文报告说，这些小猪看起来很健康，生育能力强，器官功能正常。如果它们能够将经CRISPR编辑的基因组可靠地传给下一代，那么后续就可以用更快、更方便的育种方式，培育出更多可供器官移植的小猪。

今年31岁的杨璐菡是eGenesis公司的联合创始人与首席科学家。她于2008年本科毕业于北京大学，其后在哈佛大学攻读博士后。她和自己的博士生导师乔治·丘奇首创了利用Cripsr-Cas9技术修改猪细胞基因组的做法，早在2014年就开始了消除猪基因组中可能的致病基因的工作，做法是先修饰猪细胞，使其不携带病毒，然后再去除某些点位基因，使人体免疫系统无法识别这些脏器来自不同物种，从而实现人体免疫系统兼容。杨璐菡说：“由于无法预期什么时候，以及用什么方法来解决这些问题，异种器官移植行业遭到了重创，经历了12年的停滞。”现在，哈佛大学医学院的研究人员已经培养出12头经过DNA编辑去掉某些病毒的“器官移植安全猪”。杨璐菡说：“这项技术扫除了10多年前发现猪内源性逆转录病毒后这一领域最大的安全障碍，重新燃起了大家对异种器官移植的信心。”

鉴于这项成果的意义重大，美国《科学》杂志一次性审稿，并提前在线刊登论文。2018年，《福布斯杂志》已将她评为全球30岁以下的30位医疗科学领域领军人物之一。eGenesis公司也已经获得至少两轮风险投资，总额数千万美元。与此同时，相关联的突破在最近一年中于全球可谓遍地开花。去年夏天，香港大学生物医学院和干细胞及再生医学研究中心的刘澎涛教授，与英国剑桥维康桑格研究院及德国联邦动物卫生研究院的研究人员，共同研发出取得细胞的新方法，让编辑猪的基因变得更加容易。这项研究证实，从猪及人类身上，均能取得扩展潜能干细胞（EPSCs），其中以猪的EPSCs研究结果最为重要，因为这是科研人员首次在猪早期胚胎中取得干细胞。刘澎涛表示，猪具有重要的生物医学研究价值，因其遗传基因、身体构造及生理机能，均与人类相近，如果能方便地改造猪的干细胞基因，就可直接促进异体器官移植。据国家肾脏基金会的数据，美国目前有超过10万人在等待肾脏移植手术，每天有13 人死于无法接受肾脏移植手术。由于人体器官特殊性，病人必须等待别人死去才能得到器官，但猪的器官和细胞的供应几乎是无限的。如果纽约大学朗格医疗中心测试移植方法可以持续，转基因猪将可以为这些病人提供源源不断的猪的肾脏。阿拉巴马大学伯明翰医学院的肝脏移植外科医生德文·埃克霍夫说，如果他今年获得准许，他可能在9个月内生产50头猪进行移植。埃克霍夫指出，经过基因编辑进行移植的动物将不允许进入食物供应，因此它们不会对公众造成风险。

可以移植的猪不仅仅提供器官。最终，它们可以用来生产糖尿病患者所需的胰岛细胞——促激素生成胰腺细胞簇。猪血可以用来给创伤患者和像刀状细胞贫血这样的慢性病患者输血。亚拉巴马大学的异种移植项目共同负责人大卫·库珀说，即使是产生多巴胺的细胞，也可以由猪制造，并移植到帕金森病患者身上。库珀说：“当它出现时，它将彻底改变医学。只要你想，随时都可以拥有这些器官。如果有人心脏病发作，你可以把他们的心脏拿出来，当场放一颗猪心脏替换。”即使猪器官不能在人体中永久保存，临时使用的时间也足够等待一个人体器官了。目前，新生儿在器官移植名单上通常需要等待3个月以上，然而等待一颗新心脏，面临的死亡率通常超过50%的，亚拉巴马大学的心脏外科医生大卫·克利夫兰说。克利夫兰医生希望使用异种移植来拯救患有先天性心脏缺陷的婴儿。他表示相关需求“如此巨大”。人工心脏可以使成年人在等待移植期间先活下来，但是婴儿没有这种装置。克利夫兰说，将猪心脏永久用于婴儿显然有困难，但至少猪心脏可以用作临时桥梁，在得到可用的人类心脏之前保持婴儿健康。他还希望婴儿不成熟的免疫系统能使他们更容易接受猪的心脏。马萨诸塞州总医院皮肤试验的主要研究者杰里米·戈弗曼说，猪皮也可以帮助烧伤病人。现在，他经常找不到足以遮盖大伤口的人类皮肤。他相信，从猪的一块皮肤比从人类尸体上剥一块皮更经济。他说，对于无法维持人体组织库的国家来说，猪皮可能是一种拯救生命的替代方案。